Hlavní postava hry Tony Cipriani se vrací z jednoho kšeftu, kde byl nucen oddělat pár lidí. Jakmïle se ve městě zastaví, tak ho okamžitě přijme Salvator Leone, který má momentálně problémy s mafiánskou rodinou Sindacco a tím pádem také práci pro Tonyho.
Postupně se dostáváte výš a výš v mafiánské sféře a také k lepším úkolům a výdělkům. Celý příběh hry je zasazen o tři roky dříve, než v GTA 3. Je také jasné, že začínáte naprosto bez ničeho a vše si budete muset získat dalšími kontakty.
